Системы непрерывного синтеза

Фарминдустрия переходит на непрерывный синтез АФИ

Непрерывный синтез (также называемый синтезом в потоке) ключевых прекурсоров и интермедиатов низкомолекулярных АФИ больше не считается технологией будущего. Большинство фармкомпаний со своим производством и контрактных производителей уже используют непрерывный синтез в той или иной степени. Прогресс в области технологии микрореакторов, способных обеспечивать коммерческие объёмы производства, и в создании непрерывно действующих линий для всех последующих стадий, неизбежно приведёт к тому, что низкомолекулярные АФИ будут производиться полностью по технологии непрерывного синтеза. Однако, переход к небольшим, модульным и универсальным производствам, какие можно построить только по такой технологии, будет идти не быстрее, чем изменится вся инфраструктура и система поставок.

Преимущества технологии

По словам Доминика Роберже, главы подразделения Lonza Custom Manufacturing, отвечающего за технологии непрерывного синтеза и микрореакторов, непрерывный синтез – лучшая альтернатива обычной технологии синтеза в объёме, когда речь идёт о химии, требующей особых условий – высокого давления или температуры, или опасных компонентов. Вдобавок, этой технологии присущи такие достоинства, как более высокая скорость и низкая стоимость разработки техпроцесса, надёжность всех систем и стабильно высокое качество продукта.

Кроме того, некоторые реакции плохо масштабируются в условиях синтеза в объёме из-за термодинамических ограничений, в то время как непрерывный синтез принципиально подразумевает малые количества реагентов и продуктов в каждом реакторе, количество которых и будет определять выход продукта. К достоинствам технологии относится и малый ущерб окружающей среде – для получения того же количества целевого продукта потребляется меньше исходного материала, и существенно сокращено количество отходов.

Медленное, но неизбежное внедрение

Несмотря на очевидные преимущества непрерывного синтеза, компании внедряют эту технологию довольно медленно – только там, где отдача будет видна сразу же. Как отозвался об этом явлении Питер Пёшлауэр, глава научного отделения DSM Fine Chemicals, технологии не создаются сразу целиком и потом ждут внедрения в производство, а разрабатываются неотрывно от процессов, которые они должны обеспечивать и достигают зрелости постепенно. В настоящее время основной движущей силой во внедрении систем синтеза в потоке являются научные группы, работающие с фарминдустрией. Они используют этот новый подход в первую очередь там, где применение синтеза в объёме неоправданно дорого или невозможно в принципе.

Основным фактором, тормозящим приход новых технологий в фармацевтическое производство является сложившаяся инфраструктура и система поставок, ориентированные на системы синтеза в объёме. Выбирая между созданием нового процесса и использованием старого, компании, находясь в заложниках налаженных связей с поставщиками, выберут второе. Микрореакторы и другое оборудование из области поточной химии добавляется только по мере острой необходимости, и отдельные непрерывные стадии всё равно приходят к процедурам с партиями, и интермедиаты или конечный продукт так или иначе выдерживаются в больших объёмах из-за необходимости следовать сложившимся правилам контроля продукции. Вообще, ожидается, что весь фармацевтический синтез будет устроен как совмещение непрерывного синтеза и, там где это наиболее эффективно - синтеза в объёме. Уже есть примеры, где именно комбинация технологий даёт наибольший эффект.

Перспективы

Хотя фармкомпании действительно заинтересованы в применении поточной химии и по крайней мере 20 самых крупных из них в том или ином виде уже внедрили их в отдельные процессы, как и всякая новая технология, поточная химия скорее найдёт применение в синтезе АФИ нового поколения, которые прежде были недоступны для массового производства. Косвенно это подтверждается и тем, что различные биотехнологические старт-апы, не имеющие своего производства, при выборе контрактных производителей всё чаще выбирают тех, кто уже применяет поточную химию.

Коммерческое применение

Одной из главных проблем новой технологии является масштабирование до коммерческих объёмов производства. Первое оборудование для поточной химии было разработано исключительно как лабораторное, но к данному моменту, благодаря сотрудничеству его создателей и фармкомпаний, стали доступны варианты для пилотного и малообъёмного коммерческого производства. Часто для этого не только повышают производительность и скорость работы отдельных микрореакторов, но и одновременно применяют несколько реакторов в параллели. Одним из преимуществ такого подхода является модульный дизайн всего производства, когда производственная линия может быть легко адаптирована для проведения других реакций. Это же позволяет отмасштабировать производство, когда есть существенные кинетические ограничения на количество получаемого продукта в данном объёме. В компании Lonza создали концепцию фабрики будущего, где установки, содержащие различные количества универсальных высокоэффективных микрореакторов разных размеров позволяют проводить реакции при высокой температуре и давлении, и легко переходить от нескольких граммов продукта для лабораторных нужд к многотонным кампаниям по получению АФИ для продажи без значительного увеличения накладных расходов на производство.

После синтеза

К счастью, большинство технологических процессов, требуемых после синтеза, таких как экстракция, разделение фаз и дистилляция легко адаптируются к непрерывному производству и, на самом деле, так даже более эффективны. Однако, когда идёт работа с твёрдыми продуктами, например, фильтрация или кристаллизация, появляются определённые трудности, хотя и для этих процессов уже появляются решения, такие как ленточный фильтр и высушивание распылением. Полностью непрерывное производство в формате одной линии-фабрики будет возможно в будущем для ряда препаратов. Исследователи и производители считают, что, несмотря на все текущие трудности, непрерывные технологии производства ждёт больше будущее – это и дешёвое модульное производство по требованию, и компактные, даже мобильные, фабрики, и крайне гибкая персонализированная медицина, и наступит это будущее уже в ближайшие 10-15 лет.