Зиофарм проводит испытания новой противораковой терапии «с выключателем»

Базирующаяся в Бостоне биотехнологическая компания Зиофарм в сотрудничестве с Intrexon Corp., занимающейся синтетической биологией, разрабатывает терапию против рака, действием которой можно управлять с помощью специальной таблетки. В марте главный исполнительный директор Зиофарм Джонатан Льюис упомянул в интервью о нескольких интересных ему препаратах, о которых он не мог рассказать подробнее, пока не начнутся испытания на людях.

На прошлой неделе компания, наконец, опубликовала информацию о том, над чем вела работу в течение последнего года. Прямо сейчас идёт вторая фаза клинических испытаний их нового препарата против меланомы и рака груди. Препарат (Ad-RTS-IL-12) представляет собой синтетическую ДНК, которая может контролировать продукцию белка интерлейкина-12, стимулирующего T-клетки иммунной системы.

В прошлый четверг компания Зиофарм озвучила свои планы по разработке синтетических иммуно-онкологических программ, основанных на терапии T-клетками с химерными антиген-рецепторами (CAR-T терапия). Джонатан Льюис в недавнем интервью сказал, что такой подход уже опробован с некоторым успехом другими фармкомпаниями, в том числе Новартис. Однако, по его словам, применение было ограничено, в основном, раком крови, и существенно затруднялось токсичностью (вплоть до того, что несколько пациентов погибло в ходе испытаний препаратов) и проблемами в производстве. CAR-T терапия состоит в инфузии пациенту его собственных T-клеток, предварительно модифицированных для атаки раковых клеток. В клетки вносится ген, кодирующий химерный рецептор, созданный для распознавания специфичных антигенов на поверхности клеток, прошедших злокачественную трансформацию. При правильном выборе антигена, здоровые клетки страдают в гораздо меньшей степени, чем при химио- или радиотерапии. Благодаря тому, что это клетки самого пациента, иммунный ответ на них также должен отсутствовать.

Однако, CAR-T терапия сопряжена с рядом принципиальных проблем. Во-первых, культивирование достаточного количества Т-клеток может занимать до месяца (так как это медленно делящиеся клетки человека, в отличие от применяющихся в биологических исследованиях «бессмертных линий», происходящих как раз от раковых тканей). Во-вторых, антигены на поверхности раковых клеток в меньшем количестве, но всё-таки презентируются и на поверхности здоровых клеток некоторых тканей, что приводит к их атаке Т-клетками. Кроме этого, для эффективной терапии необходимы химерные рецепторы, максимально активирующие Т-клетки, поэтому сейчас проходят испытания терапии на основе уже третьего поколения рецепторов. Однако, любое усиление ответа Т-клеток само по себе вызывает побочные эффекты, например, цитокиновый шторм, способный привести к смерти пациента (цитокины – вспомогательные белки, секретируемые Т-клетками и макрофагами при развитии воспаления, необходимые для атаки Т-клетками их мишеней).

Трудности в производстве препаратов отчасти удалось решить благодаря автоматизированному процессу получения синтетических генов, разработанному компанией Itrexon, которая и производит препарат для испытаний. Но главным прорывом компании является способ преодоления токсичности CAR-T терапии. После инфузии клеток, терапия не начнётся, пока пациент не примет таблетку, активирующую рецептор.

Пациенты будут принимать активирующую таблетку ежедневно, а при появлении серьёзных побочных эффектов прекращать её приём. По словам директора компании, при прекращении приёма, организм придёт в норму уже через пару дней. Технология с активирующим компонентом называется «RheoSwitch Therapeutic System », в данный момент ей владеет компания Intrexon (штат Мэриленд). По сообщениям Ziopharm, им удалось подтвердить концепцию терапии на своём препарате Ad-RTS-IL-12, но их целью является терапия не только рака крови, но и сóлидных опухолей именно с помощью CAR-T - терапии. Пока неизвестно, когда начнутся клинические испытания на людях, по словам директора компании, компания объявит об этом в ближайшие месяцы. Он также сказал, что пока другие компания прибегают к так называемым «суицидным генам», активация которых полностью останавливает терапию, их подход позволяет включать и выключать её по необходимости.